文:马晓林
肥胖发病率现状
根据世界卫生组织(WHO)2014年报告, 全球5岁以下儿童超重或肥胖约有4.1千万人,成人超重约19亿人、肥胖6亿人。肥胖和超重正在在逐年增加:一项全球研究发现自1975年-2014年,肥胖发病率男性由3.2%上升至10.8%、女性由6.4%升至14.9%。在儿童中也发现了这种上升趋势:超重和肥胖由1900年的4.2%升至2010年的6.7%,预期这种趋势到2020年将增加超过2倍,即儿童超重和肥胖人数将达到6千万。
抗生素
抗生素(英文名:antibiotic),又称抗菌素,是从某些微生物(包括细菌、真菌、放线菌等)的代谢产物中提取而来,可以抑制甚至杀死细菌、霉菌等。人类第一个抗生素“青霉素”(1928年英国科学家弗莱明发现、1938年由澳大利亚病理学家弗洛里及德国化学家钱恩提取纯)的发现,可以说是人类医学史上重要的里程碑。
抗生素被许多人誉为有效治疗传染性疾病的“神奇之药”,它有效治疗感染性疾病超过了一个多世纪,大大降低了传染性疾病的发病率和死亡率。然而,随着抗生素使用的增加,目前人类不仅面临这抗生素耐药的巨大威胁,而且人们越来越担心抗生素对人类健康的长期影响,比如肥胖。下面我们就从动物、儿童及成人三个方面对抗生素增加肥胖发病风险进行介绍。
抗生素与动物肥胖
自20世纪50年代,抗生素在农场中已经被广泛添加到饲养动物(猪、牛、鸡)中用于加速动物成长,尤其是增加体重。与生命晚期暴露于抗生素的动物相比,生命早期暴露于抗生素的动物能显著增加体重及喂养效率。果不其然,动物模型也表明低剂量抗生素治疗与体重增加直接相关。
1. 2012年美国科学家Ilseung Cho 等 [1]在小鼠实验中发现,与没有接受抗生素治疗的小鼠相比,接受抗生素治疗(约6周后)的年轻小鼠脂肪治疗增加了约10%-15%,并通过改变肠道微生物来影响年轻小鼠身体的结构组成和发育。研究成果发表于国际顶级杂志《Nature》上。
2. 2014年美国科学家Laura Cox [2]研究团队证实:(1)小鼠在出生后有一个对低剂量抗生素非常敏感的时期。(2)与没有接受抗生素的小鼠相比,在出生前和整个断奶过程中母亲都进行青霉素(一种抗生素)治疗的雄性小鼠生长迅速、体重和脂肪量都明显增加,但骨矿物质含量下降;断奶后接受青霉素治疗的雄性小鼠表现出了类似的趋势。与没有接受抗生素的小鼠相比,在出生前和整个断奶过程中母亲接受青霉素治疗的雌性小鼠体重也明显增加。(3)证实低剂量抗生素可以增强高脂饮食发展为肥胖。该研究发表于另一个国际顶级杂志《Cell》上。
抗生素与儿童肥胖
近期,科学家在健康儿童进行的一些流行病学研究已经证实抗生素的应用与儿童肥胖相关。总的来说,这些研究报道了在生命早期使用抗生素与随后体重指数(BMI)增加及健康儿童中肥胖普遍流行相关,而这种作用在以下儿童中更加突出:(1)出生后6个月内就接受抗生素治疗,(2)使用抗生素≥3次,(3)使用广谱抗生素治疗,(4)男性儿童。具体研究证据1069boys如下:
1. 2014年加拿大科学家Azad MB[3]研究团队研究了616名1岁以内接受抗生素治疗的加拿大婴儿与超重、肥胖的关1069boys系后发现:与未接受抗生素治疗的婴儿相比,接受抗生素治疗的婴儿1)在12岁时更容易发生超重;2)男孩更容易发生超重和肥胖:9岁时接受抗生素治疗的男孩发生超重是没有接受抗生素治疗男孩的2.2倍(女孩约为1.2倍);12岁时接受抗生素治疗的男孩发生超重是没有接受抗生素治疗男孩的5.4倍(女孩约为1.1倍)、男孩发生肥胖是2.9倍(女孩约为1.6倍)。
2. 2014年美国科学家L. Charles Bailey [4]博士及同事在美国费城儿童医院对在出生后23个月内接受抗生素治疗的64580名儿童进行研究后发现:与未使用抗生素组相比,抗生素使用组1)抗生素使用≥4次与随后发生肥胖直接相关(约1.11倍),2)使用光谱抗生素更容易发生肥胖(约1.11倍),且使用次数增加肥胖发病风险也升高(≥4次升至1.16倍)。
3. 2014年美国科学家R Murphy[5]团队在全球18个国家(包括31个地区)74946名儿童(出生后一年内使用过抗生素)研究后发现:与与未使用抗生素儿童相比,早期使用抗生素的男性儿童期体重指数(BMI)显著增加,但女性儿童并未观察到显著增加。
4 2015年芬兰科学家Antti Saari[6]博士及同事在12062名健康儿童(出生后2岁内使用过抗生素治疗)进行研究后发现:1)婴儿期抗生素使用与2岁时体重和增加相关;2)出生6个月以内婴儿就开始抗生素治疗或出生后23个月内重复使用抗生素的婴儿对体重指数(BMI)的影响最大;3)早期使用抗生素及抗生素使用次数增加与超重相关,这种作用在男孩中更明显:与不使用抗生素婴儿相比,出生6个月以内就开始抗生素男孩出现肥胖是1.34倍(女孩1.16倍);抗生素使用≥4次时,男孩出现肥胖升至1.27倍(女孩1.19倍)。4)出生6个月以内就开始大环内酯类抗生素的男性婴儿发生肥胖是1.65倍。
5. 2016年美国科学Frank I Scott[7]博士对英国1995年-2013年21714名儿童(评估出生2岁前抗生素使用情况)进行回顾性研究发现,与不使用抗生素儿童相比,使用抗生素的儿童:1)4岁时更容易出现肥胖(约1.21倍);2)重复使用抗生素增加出现肥胖风险:使用抗生素1-2次时发生肥胖为1.07倍,3-5次时1.41倍,≥6次时1.47倍。
抗生素与成人肥胖
在成人中,研究人员也发现与不使用抗生素的人群相比,使用光谱或窄谱抗生素的人群体重更容易增加。研究证据如下:
1. 2010年法国科学家Franck Thuny及其同事[8]在96名成人(感染性/非感染心内膜炎各48名)中对万古霉素对肥胖影响后发现:(1)万古霉素+庆大霉素治疗患者与体重指数(BMI)增加显著相关;(2)万古霉素+庆大霉素治疗是体重指数(BMI)增加(≥10%)的独立预测因素,接受万古霉素+庆大霉素治疗患者出现肥胖是未使用抗生素组出现肥胖的6.7倍;(3)体重增加在≥65岁未接受心脏手术的男性患者中尤其明显。
2. 2014年法国科学家Emmanouil Angelakis团队[9]对82名成人(心内膜炎患者48名,对照人群34名)多西环素+羟氯喹对肥胖的研究后发现:23%接受两种药物治疗的患者之后体重显著增加。
抗生素增加肥胖风险的机制
人类的肠道被大量的微生物(包括细菌、病毒、古细菌、原生生物等)聚集,它们统称为肠道微生物。其中细菌的数量非常大,大概和人类细胞数量一样多。肠道微生物的聚集在出生之前已经开始,并受到饮食和环境等各种因素的影响。越来越多证据表明肠道微生物对宿主(即人类)生理机能及行为有一定的影响。
抗生素已经被证实与肠道微生物菌群失调有关,而菌群失调反过来又可以导致肥胖。尽管抗生素如何调控肥胖的机制尚不清楚,但是科学家已经提出了一些科学假说[10]:(1)增加肠道细菌从难以消化的多糖中摄取能量的能力,(2)减少了那些可以保护人类免受肥胖影响的细菌的数量,(3)改变肝脂肪的生成,(4)改变人体代谢信号通路及(5)降低肠道防御力和免疫力。
附录:合理规范使用抗生素
各位也不必谈抗生素色变,其实只要合理使用抗生素,抗生素风险大多数能得到有效控制。怎么合理使用生生素呢,简单来说有以下三点:
第一、要选对药。不同种类的细菌,对某种抗生素的反应并不一样,针对细菌的不同特点,应用不同抗生素,不应一概而论。此外,抗生素对病毒感染无效。因此,抗生素的使用一定要在专业医生的指导下合理使用,家长切记不可自作主张、擅自滥用。
第二, 规范使用,切记勿过度使用。严格按照抗生素使用指征、使用剂量、剂型、频次、使用周期等执行。严格按照医嘱使用,不要擅自改变使用的剂量、次数和时间。其中足量足疗程使用尤其重要。
附录二 消炎药≠抗生素
消炎药,在中国大陆通常指抗生素或抗1069boys炎药。
抗1069boys生素可治疗细菌引起的感染性炎症,而对病毒引起的炎症不起作用。此外,下列疾病或症状也不宜使用抗生素治疗:局部软组织的淤血、红肿、疼痛,过敏性炎症(接触性皮炎)、变态反应性炎症(过过敏性炎症)等无菌性炎症无效。 常见抗生素包1069boys括:喹诺酮类(左氧氟沙星、环丙沙星等)、青霉素、头孢类(头孢氨苄、氨苄西林、头孢他林、头孢拉定、头孢派酮、阿莫西林等)、大环内酯类(红霉素、阿奇霉素等)、磺胺类(磺胺甲甲噁唑、复方新诺明等)、氯霉素、链霉素、甲硝唑等。
如果炎症不是由感染引起,可用非甾体抗炎药(不是抗生素)抑制炎症反应。非甾体抗炎药在医学上又称为解热镇痛药或解热镇痛消炎药,是一类具有解热镇痛药物,多数还有抗炎、抗风湿作用。日常用的消炎药包括:阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、吲哚美辛等。除扑热息痛这一类外,其他大都具有抗炎的作用。它们直接针对炎症发挥作用,即对症治疗。
参考文献:
1.Cho I, Yamanishi S, Cox L, et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 2012; 488: 621-626.
2.Cox LM, Yamanishi S, Sohn J, et al. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences. Cell 2014; 158: 705-721.
3.Azad MB, Bridgman SL, Becker AB, Kozyrskyj AL. Infant antibiotic exposure and the development of childhood overweight and central adiposity. Int J Obes (Lond) 2014; 38: 1290-1298.
4.Bailey LC, Forrest CB, Zhang P, Richards TM, Livshits A, DeRusso PA. Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA Pediatr 2014; 168: 1063-1069.
5.Murphy R, Stewart AW, Braithwaite I, Beasley R, Hancox RJ, Mitchell EA. Antibiotic treatment during infancy and increased body mass index in boys: an international cross-sectional study. Int J Obes (Lond) 2014; 38: 1115-1119.
6.Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxen H. Antibiotic exposure in infancy and risk of being overweight in the first 24 months of life. Pediatrics 2015; 135: 617-626.
7.Scott FI, Horton DB, Mamtani R, et al. Administration of Antibiotics to Children Before Age 2 Years Increases Risk for Childhood Obesity. Gastroenterology 2016; 151: 120-129.e125.
8.Thuny F, Richet H, Casalta JP, Angelakis E, Habib G, Raoult D. Vancomycin treatment of infective endocarditis is linked with recently acquired obesity. PLoS One 2010; 5: e9074.
9.Angelakis E, Million M, Kankoe S, et al. Abnormal weight gain and gut microbiota modifications are side effects of long-term doxycycline and hydroxychloroquine treatment. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 3342-3347.
10.Leong KSW, Derraik JGB, Hofman PL, Cutfield WS. Antibiotics, gut microbiome, and obesity. Clin Endocrinol (Oxf) 2017.
